目的 探讨左归降糖解郁方（ZJJF）对糖尿病并发抑郁症大鼠海马神经元凋亡的影响，并明确其作 用机制是否与调控 JNK 信号通路有关。方法 （1）将 72 只无特定病原体（SPF）级雄性 Sprague Dawley（SD）大鼠随机分为 6 组，每组 12 只：对照组、模型组、二甲双胍（0.18 g/kg）+氟西汀（1.8 mg/kg） 组和 ZJJF 高（20.52 g/kg）、中（10.26 g/kg）、低（5.13 g/kg）剂量组。除对照组外，其余各组均采用单次 尾静脉注射链脲佐菌素（STZ，38 mg/kg）联合 28 天慢性不可预见性温和应激（CUMS）的方法建立糖尿病 并发抑郁症大鼠模型。于 CUMS 造模期间灌胃给药，对照组与模型组给予等体积蒸馏水，共给药 28 天。通 过检测动物空腹血糖、胰岛素、糖化血红蛋白，并结合旷场实验（OFT）、强迫游泳实验（FST）和蔗糖偏 好实验（SPT）评价 ZJJF 降糖与抗抑郁的功效，同时通过苏木素-伊红（HE）染色与末端脱氧核苷酸转移酶 介导的 dUTP 缺口末端标记法（TUNEL）染色评价海马组织损伤与神经元凋亡情况，免疫印迹法和实时荧 光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）法检测凋亡相关蛋白 Bax、Bcl-2、caspase-3 及 JNK/Elk-1/c-fos 信号的表 达水平。（2）为进一步明确 JNK 信号在海马神经元凋亡及 ZJJF 药效中的作用，另取 50 只 SPF 级雄性 SD 大鼠，随机分为 5 组，每组 10 只：对照组、模型组、SP600125（SP6，JNK 阻断剂，10 mg/kg）组、 ZJJF（20.52 g/kg）组、ZJJF（20.52 g/kg）+ Anisomycin（Aniso，JNK 激动剂，15 mg/kg）组。除对照组 外，其余各组均建立糖尿病并发抑郁症大鼠模型，并在 CUMS 造模期间，灌胃给药 ZJJF，腹腔注射给药 SP6 和 Aniso，持续 28 天。通过 OFT、FST 和 SPT 评价大鼠行为学变化，并通过 HE 染色、Nissl 染色、 TUNEL 染色和电镜（TEM）观察海马神经元损伤与凋亡情况，检测各组大鼠海马组织中凋亡相关蛋白及 JNK 信号通路的变化。结果 （1）ZJJF 显著降低模型大鼠的高血糖、胰岛素及糖化血红蛋白水平（P < 0.01），增加自主活动水平并减少绝望样行为（P < 0.01），改善海马神经元病理损伤，包括增加神经元胞核 数量（P < 0.01），减少机械细胞、空泡细胞及凋亡神经元数量（分别为 P < 0.05、 P < 0.01 和 P < 0.01）， 下调促凋亡蛋白 Bax、caspase-3 表达（P < 0.01），上调抗凋亡蛋白 Bcl-2 表达（P < 0.01），显著抑制 p-JNK、Elk-1 和 c-fos 的高表达（P < 0.01）。（2）SP6 能够增加模型大鼠自主活动能力（ P < 0.05），降低 绝望时间（P < 0.05），但对蔗糖偏好度无显著影响（P > 0.05），增加海马神经元尼氏小体数量（P < 0.01），降低 Bax、caspase-3 蛋白表达水平（分别为 P < 0.01 和 P < 0.05），减少神经元凋亡数量（P < 0.05），增加 Bcl-2 表达水平（P < 0.01），抑制 p-JNK、Elk-1、c-fos 的高表达（分别为 P < 0.01、P < 0.01 和 P < 0.05），说明糖尿病并发抑郁症大鼠海马神经元凋亡与 JNK 信号的异常激活有关；与 ZJJF 组比 较，ZJJF + Aniso 组蔗糖偏好度减少（P < 0.05），绝望时间增加（P < 0.01），海马神经元损伤更加严重， Bcl-2 表达水平降低（P < 0.01），Bax、caspase-3、p-JNK、Elk-1 和 c-fos 蛋白表达水平升高（分别为 P < 0.01、P < 0.05、P < 0.05、P < 0.01 和 P < 0.05），说明 ZJJF 抗抑郁、改善神经元凋亡及对 JNK 信号分子的调 控作用均可被 JNK 激动剂所逆转。结论 ZJJF 具有良好的降糖功效，并通过抑制 JNK 信号通路的激活减轻海 马神经元的凋亡，是治疗糖尿病并发抑郁症的一种很有前景的药物。